EGFR TKI 1·2·3세대 — 퀴나졸린에서 오시머티닙까지

왜 세대가 나뉘는가

EGFR 활성 변이(엑손 19 결실, L858R)는 ATP 부위 친화를 바꿔 1세대 가역 TKI에 감수성을 줍니다. 치료가 이어지면 T790M이 ATP 친화를 올려 1세대를 밀어냅니다. 2세대는 같은 퀴나졸린에 아크릴아마이드를 붙여 Cys797에 비가역 결합하지만, 야생형 EGFR 창이 좁습니다. 3세대는 코어 자체를 인돌-피리미딘으로 바꿔 T790M을 선택하고 야생형 마진을 엽니다.

1세대 — 게피티닙·엘로티닙

둘 다 4-아닐리노퀴나졸린 ATP 경쟁 저해제입니다. 게피티닙은 모르폴린 측쇄, 엘로티닙은 아세틸렌 측쇄가 다릅니다. 공유결합이 없어 T790M이 생기면 효력이 급감합니다. 발진·설사는 야생형 EGFR 저해의 클래스 효과입니다. 구조 학습에서는 ‘가역 퀴나졸린’ 한 묶음으로 보면 됩니다.

2세대 — 아파티닙

아닐리노퀴나졸린 골격은 1세대와 같고, 아크릴아마이드가 Cys797 티올에 마이클 부가합니다. T790M에도 어느 정도 붙지만 독성 창이 좁아 3세대가 1차를 대체한 지역이 많습니다. 엑손 20 삽입은 이 세대만으로 충분하지 않습니다. 1세대와 3세대 사이의 화학적 다리로 맵에 둡니다.

3세대 — 오시머티닙과 C797S

오시머티닙은 T790M 돌연변이 포켓에 맞게 코어를 바꿨고, 여전히 Cys797 공유결합입니다. 그래서 C797S가 오면 warhead 자리가 사라집니다. 뇌전이 활성은 1·2세대 대비 임상적으로 중요합니다. 내성 후에는 MET 증폭, 조직형 전환, 삼중 변이 조합을 봅니다. 다음 층은 4세대 가역 저해제·이중 표적이지, 같은 아크릴아마이드를 더 붙이는 것이 아닙니다.

맵에서 볼 것

기전 계열 /class/egfr-tki에서 네 약을 열고, 화합물 문서의 한국어 모노그래프를 읽은 뒤 패밀리 맵에서 퀴나졸린 vs 인돌-피리미딘 이웃을 확인하면 됩니다. BioMoa의 EGFR 프로그램 페이지와 구조를 짝지으면 임상 라인과 케모타입이 동시에 보입니다.