KRAS G12C covalent inhibitors

Mechanism

KRAS G12C는 GDP-결합 상태의 시스테인-12에 아크릴아마이드 warhead가 마이클 부가로 공유결합합니다. 스위치-II 포켓을 잠가 GTP 교환과 RAF 결합을 막습니다. G12D/G12V는 이 시스테인이 없어 동일 warhead로는 잡히지 않습니다.

Medicinal chemistry

퀴나졸린·피리도피리미딘 코어, 테트라하이드로피리딘 또는 피페라진 링커, 아크릴아마이드. 소토라십과 아다그라십은 코어·이탈기가 다르고, RAS(ON) 삼량체(daraxonrasib)는 GDP-off 공유결합과 기전이 다릅니다.

Structure families

• Daraxonrasib scaffold family15 compounds
• KRAS G12C inhibitor chemical landscape13 compounds
• KRAS G12D / RAS(ON) inhibitor series7 compounds

Key drugs · payloads

• Adagrasib (Krazati)Drug
• Divarasib (GDC-6036)Drug
• Garsorasib (D-1553)Drug
• Sotorasib (Lumakras)Drug
• Aspograstat (HRS-4642-class G12D)Drug
• Dara-P1 (ADC payload)Payload
• Dara-P2 (ADC payload)Payload
• Dara-P3 (next-gen payload)Payload
• DaraxonrasibDrug
• DaraxonrasibDrug
• KRAS-targeted payload analog 1Payload
• MRTX1133Drug
• Olomorasib (LY3537982)Drug
• RMC-6236 (daraxonrasib, RAS(ON))Drug
• RMC-9805 (G12D RAS(ON))Drug

Comparisons · briefs

• KRAS G12C 공유결합 — 스위치-II와 RAS(ON)은 같은 약이 아니다Brief

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